妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南解读

怀孕 02-21 阅读:261 评论:0

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种严重的妊娠期并发症,是导致围产儿病死率升高的主要原因之一。其发生有明显的地域和种族差异,目前,我国无确切的妊娠期肝内胆汁淤积症流行病学资料,迄今国际上尚无有关妊娠期肝内胆汁淤积症的一致诊治意见,也缺乏基于循证医学并适合于我国的诊治指南。
妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南解读
为此,中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家,制定了“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)”。本指南旨在帮助临床医师对妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗做出合理的临床决策,并非强制性标准,也不可能包括或解决妊娠期肝内胆汁淤积症诊治中的所有问题。

对此,在针对某一具体患者时,临床医师在参考本指南基础上,需全面评估患者具体病情及检查结果,制定合理的诊治方案。随着有关妊娠期肝内胆汁淤积症新研究结果和循证医学证据的出现,本指南将不断更新和完善。

妊娠期肝内胆汁淤积症曾有过许多命名,如妊娠期黄疸、妊娠期复发性黄疸、妊娠期肝功能障碍或妊娠期肝损害、妊娠期良性胆汁淤积、特发性妊娠期黄疸、妊娠瘙痒、产科胆汁淤积症、妊娠合并肝内胆汁淤积等。这些名称的改变是特定时期对疾病某方面特征片面认识的体现,反映了人们对妊娠期肝内胆汁淤积症认识的演变过程。相对而言,妊娠期肝内胆汁淤积症更符合该病的病理生理过程,鉴于国内教科书及文献大多采用妊娠期肝内胆汁淤积症这一名称,本指南推荐使用该命名。

一、高危因素

  1. 年龄>35岁;

  2. 有慢性肝胆疾病,如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎、非酒精性胰腺炎;

  3. 家族中有妊娠期肝内胆汁淤积症者;

  4. 前次妊娠为妊娠期肝内胆汁淤积症,再次妊娠妊娠期肝内胆汁淤积症复发率大约40-70%。

二、临床表现

1.瘙痒,为主要首发症状;初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒,可逐渐加剧延及四肢、躯干、颜面部;瘙痒程度各有不同,夜间加重,严重者一起失眠;70%以上发生在妊娠晚期,平局你发病在孕30周,少数在孕中期出现瘙痒;瘙痒大多在分娩后24-48小时缓解,少数>1周;不存在原发皮损,因抓挠皮肤出现条状抓痕;皮肤活检无异常表现。

2.黄疸,瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸,多数为轻度;分娩后1-2周内消退。

3.少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。

4.极少数孕妇体重下降。

5.极少数维生素K相关凝血因子缺乏,可能增加产后出血。

三、实验室检查

1.胆汁酸系列是妊娠期肝内胆汁淤积症最主要的实验室证据

1) 胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称,甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合,妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主,各地标准不一;

2) 综述今年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是:胆汁酸用于评估妊娠期肝内胆汁淤积症严重程度;ROCG指南认为肝功能和/或胆汁酸升高就足以支持妊娠期肝内胆汁淤积症;甘胆酸测定稳定性差。

2.肝酶系列

1) 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶:正常或轻度升高,波动在正常值2-10倍;变化与血清胆汁酸、胆红素变化不平行;分娩后10天转为正常,不遗留肝脏损害。

2) α-谷胱甘肽转移酶:是评估肝细胞损伤快速而特异的指标;在妊娠期肝内胆汁淤积症诊断中敏感性及特异性可能由于胆汁酸和肝酶。

3) α-羟丁酸脱氢酶:研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高;能否作为评估妊娠期肝内胆汁淤积症严重程度的指标未见支持研究。

3. 胆红素系列

血清胆红素正常或轻度升高,平均30-40μmol/L,以直接胆红素为主。

4.其他

1) 肝炎标志物:单纯妊娠期肝内胆汁淤积症者,病毒学系列检查阴性。

2) 肝脏B超:无意义,强调不建议常规检查。

3) 肝脏活检:为有创操作,且对妊娠期肝内胆汁淤积症临床意义不大。

4) 妊娠期肝内胆汁淤积症胎盘光镜及电镜检查:胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积;合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多,血管合体膜减少,绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多,有的绒毛内无血管生长,绒毛小叶间新绒毛互相粘连,使绒毛间腔更加狭窄;胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。

四、妊娠期筛查

妊娠期肝内胆汁淤积症在部分地区发病率较高,且临床无特征性表现,一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果,所以在高发地区有筛查必要。

筛查内容:产前检查常规询问有无瘙痒,有症状者即测定并跟踪血胆酸变化;发现黄疸、肝酶和胆红素升高者,即测定总胆汁酸;妊娠期肝内胆汁淤积症高危因素者于28-30周测定血胆酸,测定结果正常者3-4周后重复。

非高发地区:一般孕妇32-34周常规测定血胆酸,注重产检时相关症状的问诊。

五、 临床诊断

以皮肤瘙痒为主要症状,程度轻重不等,无皮疹。

诊断要点:总胆汁酸是诊断可靠指标,≥10μmol/L可诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症;胆汁酸水平正常,但有其他原因无法解释的肝功能异常。

瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

六、疾病严重程度判断

一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病成俗最为相关,有报道总胆汁酸每升高1μmol/L,围产儿不良结局发生率增加1-2%。

而发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平,均不能作为独立因素预测围产儿结局。

七、 治疗

1. 目标:缓解瘙痒症状,降低血胆酸水平,改善肝功能,延长孕周,改善妊娠结局。

2. 孕妇生化指标监测:总胆汁酸和丙氨酸转氨酶,至少每周复查一次直至分娩,对程度特别严重的缩短检测间隔。

3. 胎儿宫内状况监测

1) 胎动:评估胎儿宫内转台最简便、客观、及时的方法;

2) NST:在妊娠期肝内胆汁淤积症的研究结果不一致。推荐孕32周后,每周一次,重度者每周2次;注意NST具有局限性;产程初期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值;

3) 脐动脉血流分析:对预测围产儿预后可能有意义;

4) B超生物物理评分:临床难于做出确切判断时选用,为瞬间指标,敏感性、特异性有限。

4. 处理

1) 一般处理:低脂饮食;适当休息,增加胎盘血流量,计数胎心、胎动;重视其他不良产科因素治疗,如子痫前期、妊娠期糖尿病;

2) 熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)

现有RCT及RCOG2011年指南均支持为一线药物。

剂量:建议15mg/kg/d,分三次口服,如常规剂量疗效不佳,无副反应时,加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性:羊水和气血蓄积量很低;对胚胎和畜生幼仔无直接损害;妊娠早期仅个别报道,中晚期安全性良好。

3) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)

疗效评价:没有良好循证证据证明其确切疗效(Ⅰ/A),Meta分析显示该药可以降低剖宫产率,延长孕周,建议作为妊娠期肝内胆汁淤积症临床二线用药或联合治疗(Ⅳ/C)。

剂量:静脉滴注,每日1g,疗程12-14天;口服500mg,BID;重症推荐使用静脉滴注,剂量加倍。

胎儿安全性:未发现SAMe对围产儿毒副作用。

4) 降胆酸联合治疗

相关研究报道样本量小或组合复杂,目前尚无经典联合治疗方案。在重症、进展性、难治性妊娠期肝内胆汁淤积症,可选用UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID静脉滴注。

5) 辅助治疗

护肝:用于肝酶升高而其他指标无异常者,需在降胆酸的基础上使用,不宜同时应用多种护肝药物。

血浆置换:不列入常规。

维生素K:产前使用减少出血风险,口服10mg/d。

八、产科处理

妊娠期肝内胆汁淤积症常发生无任何先兆胎心消失,选择最佳分娩方式和时机,获得良好结局是最终目的。提倡妊娠期肝内胆汁淤积症产科处理概念“Active management”(主动处理),包括积极妊娠期肝内胆汁淤积症管理,使用有效药物改善病情、延长孕周、37-38周引产,积极终止妊娠。

1. 终止妊娠需考虑因素

1) 孕周是妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标

根据RCOG2011年再版的妊娠期肝内胆汁淤积症指南仍然认为无充分的证据证明孕37周前终止妊娠能改善妊娠期肝内胆汁淤积症不良畏寒结局(Ⅱ/B),但可以肯定的是,足月后尽早终止妊娠可以避免继续待产可能出现的死胎风险;对于早期发病的重度妊娠期肝内胆汁淤积症,期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。

2) 病情程度

总胆汁酸>40μmol/L是预测围产结局不佳的良好指标,胎死宫内几乎都发生在重型,强调发现异常随时终止。

3) 胎儿指标:无证据证明死胎与监护指标异常相关性(Ⅱ/B)

总之,需结合孕周、病程、程度、治疗趋势、实力,遵循个体化评估原则。

2. 妊娠期肝内胆汁淤积症终止妊娠的时机

轻度:孕39周左右;

重度:大于36周;

重度无好转或加重者:孕34-37周;

重度既往有妊娠期肝内胆汁淤积症死胎史者:孕34-37周,视具体情况而定;

重度妊娠期肝内胆汁淤积症,伴先兆早产且保胎无效或可以胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者,视孕周权衡而定。

3. 分娩方式

1) 阴道分娩:

指征:轻度妊娠期肝内胆汁淤积症,<40周;肝酶正常或轻度升高,无黄疸;无其他产科剖宫产指征者。

产程管理:制定产程计划,产程初期常规做OCT或CST检查,密切监测宫缩胎心,避免产程长,做好新生儿复苏准备,如存在胎儿窘迫状态,放宽剖宫产指征。

2) 剖宫产

指征:重型妊娠期肝内胆汁淤积症,既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史,胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫,合并双胎或多胎、重度子线前期等,存在其他阴道分娩禁忌者。

目前指南对于妊娠期肝内胆汁淤积症的评估和治疗,还有一些方面需要更多的证据,同时产科医生也面临着延长孕周和胎儿宫内死亡风险的权衡,尤其是在早发和重度妊娠期肝内胆汁淤积症的处理过程中,这两者的矛盾更加突出,但如果能够做到早期筛查、严密监测、及时处理、决策恰当,也可以尽可能地降低妊娠期肝内胆汁淤积症围产风险,是母亲和胎儿获得更好的预后。

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