子宫内膜异位症复发的高危因素有哪些?子宫内膜异位症复发该怎么治疗?

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子宫内膜异位症(内异症)是育龄期妇女的常见病,发病率为10%~15%,占妇科手术的5%~15%,且有增高的趋势。40%~60%的内异症患者合并严重的疼痛或慢性盆腔痛,20%~30% 的患者生育能力受损,影响患者的生殖健康[1]。近年,内异症的复发问题渐被重视,复发性内异症的治疗更为棘手,并成为医患所共同面临的难题。本文旨在总结其高危因素继而指导其预防和治疗。

子宫内膜异位症复发的高危因素有哪些?子宫内膜异位症复发该怎么治疗?

一、内异症的复发率和高危因素

内异症复发,是指经手术和规范的药物治疗,病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重,或再次出现内异症病灶[2]。

以往文献中报道的内异症复发率(6%~67%)差异很大,这与复发的定义、内异症的类型、术式及术后干预、疾病的严重程度、手术的医院级别及手术医师的技能有关。国外学者针对不同类型内异症患者为期4年的随访,复发率分别为卵巢型24.6%,腹膜型17.8%,深部浸润型内异症(DIE)30.6%,卵巢型及腹膜型23.7%[3]。北京协和医院对卵巢子宫内膜异位囊肿前瞻性的系统评估和随访(5年),囊肿复发率为5.8%,术后自然妊娠率为30.1%;双侧卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发的中位时间为31个月,单侧的中位复发时间为39个月[4]。统计不同期别内异症的2年复发率,Ⅰ~Ⅱ期为5.7%,Ⅲ~Ⅳ期为14.3%[5]。对于疼痛的复发,北京协和医院总结了腹腔镜手术的中~重度痛经的内异症患者,2年疼痛复发率为7.8%,5年疼痛复发率为19.8%;直肠DIE患者的2年疼痛复发率为14.2%[6]。复发性内异症治疗的高峰年龄段为12~29岁[7],复发率随着年龄增加逐渐下降。近年来缺乏大样本量、高质量的关于复发的临床研究。

关于复发的高危因素,既往手术史、子宫直肠陷凹质硬结节、美国生育学会修订的内异症分期标准(r-AFS)评分高、患病年龄轻都是复发的高危因素[1]。此外,药物治疗、术后妊娠、双侧病变、DIE、术后促排卵治疗、初次手术的彻底性和范围等可能是复发的高危因素。另外,疼痛与卵巢子宫内膜异位囊肿的复发高危因素不同,术后治疗方案也不同[8]。卵巢子宫内膜异位囊肿的复发率随着年龄的增加而下降,40岁以后复发率并不因术后是否用药而不同[9]。这提示,术后预防复发应该根据患者的年龄个体化治疗。

二、内异症复发的临床表现

内异症复发的临床表现,与初治时并无明显不同,主要包括疼痛、不孕和包块。疼痛的复发,包括疼痛部位、性质和周期性的变化,与DIE的部位密切相关。超声检查时可表现有卵巢囊肿或浅表肿物(腹壁或会阴)再次形成。如内异症复发累及相应的器官还可有周期性血尿、尿路刺激症状、肠道刺激症状、血便、咯血等相应的临床表现。

三、内异症复发的评估和预处理

内异症复发的形式多样,预测困难,既往研究的资料有限,循证证据不足;应特别予以重视,并在制定策略前结合患者自身的情况充分评估病情。对于不孕的内异症患者,由于内异症本身对卵巢功能的损伤以及反复手术可造成卵巢储备功能下降,因而复发性内异症更加威胁患者的生育能力,其辅助生殖技术治疗的结局更差[10]。对于年轻有生育要求的内异症患者不提倡反复手术,且药物治疗本身不能改善妊娠率,应积极考虑辅助生殖技术治疗[11]。对于需要手术的内异症患者,术前应评估卵巢储备功能,评估患者是否合并不孕的其他因素以及手术可能对辅助生殖技术治疗结局的影响,妇科手术医师、生殖医师及患者三方共同商议制定治疗方案。

对于年龄较大,尤其是卵巢子宫内膜异位囊肿的患者,要注意CA125 水平的变化、超声检查时有无中等或高回声区、血流情况等警惕恶变问题。此外,严重的复发性内异症手术前,因前次治疗后的粘连,盆腔解剖结构多伴有移位,术前应评估有无肠管、输尿管内异症,做好肠道准备并放置D-J管,向患者说明手术并发症的可能性较大、费用较高。应注意的是,内异症虽严重危害患者的生命质量,但并不显著改变其预期寿命,此不同于恶性肿瘤的复发,复发性内异症的治疗更加个体化。基于内异症是1种性激素依赖性疾病,对于症状重、手术难度大、副损伤风险高又无生育要求的年龄较大患者可考虑行根治性手术。

术前应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)预处理可以有效缩小病灶,减轻盆腔充血,从而减少术中出血、周围器官损伤等并发症。但也有研究认为,术前应用GnRH-a使得一些病情相对轻或早期的内异症病灶被掩盖,从而增加术后复发率。

子宫内膜异位症复发的高危因素有哪些?子宫内膜异位症复发该怎么治疗?

四、内异症复发的治疗

内异症复发的治疗无外乎手术治疗和药物治疗两种。再次手术需面对前次治疗后的粘连、手术困难、手术并发症可能大、费用较高、有创伤以及患者的心理压力等不利因素,但也应注意到再次手术本身可以清除病灶、恢复解剖、排除恶变、可行根治性治疗以及为辅助生殖技术治疗创造条件。通常对于卵巢子宫内膜异位囊肿复发,伴严重盆腔疼痛,药物治疗失败,总体病情进展,囊肿性质可疑,特别是年龄40岁以上者建议手术治疗。药物治疗具有长期应用可有效控制症状和病情进展,可避免手术并发症,费用较低,没有创伤且医患容易接受的优点,但同时面临着需要长期治疗,无法根治病灶,无法恢复解剖,无法排除恶变和无益于辅助生殖技术治疗的缺点。因此,药物治疗主要适用于:内异症疼痛复发;卵巢子宫内膜异位囊肿复发但直径<5 cm,有生育要求者,应避免再次手术,因反复手术易致卵巢功能衰竭。如果卵巢子宫内膜异位囊肿较大,可以药物治疗加囊肿穿刺。

1. 卵巢子宫内膜异位囊肿复发的治疗:药物治疗虽可避免相应的手术并发症,但不能缩小囊肿,因而也不能缓解患者对于病灶持续存在的焦虑情绪,只能一定程度上延缓病情的发展、推延手术的时间。对于45岁以上的卵巢型内异症患者,其中绝经后、卵巢包块最大径≥8 cm、合并子宫内膜异常者发生内异症相关卵巢上皮性癌(EAOC)的风险明显增加,应积极干预[12]。临床诊断不足以排除恶变,手术可以有效去除病灶并能获得病理诊断,但同时,手术可能降低卵巢储备功能、甚至造成卵巢早衰,此外,手术并发症如出血、损伤的机会增加,须经验丰富的内异症手术医师手术。

卵巢子宫内膜异位囊肿复发也可以选择穿刺治疗,一方面穿刺可以减少囊肿的体积,可以推迟手术时间,减少手术损伤;另一方面穿刺可以减少对卵巢皮质的压力,有利于排卵或促排卵治疗中卵母细胞的发育。但同时,穿刺可能引起损伤和感染,多房性囊肿的穿刺引流效果不佳,恶性病变的穿刺可导致病灶转移播散,不能改善盆腔微环境,不能改变病灶形成发展的病理生理过程,穿刺并不能改善疼痛缓解率。

2. 疼痛复发的治疗:药物治疗因避免了手术并发症,患者易于接受,医疗过程中方便实施而成为首选的治疗方法,但也需了解药物治疗必须长期,停止药物治疗后疼痛复发率高。卫生经济学表明,6个月的GnRH-a治疗与不治疗相比,增加的成本在DIE 患者每质量调整寿命年(QALY)为6 185美元,在腹膜型患者为6 425美元,为高成本效益的选择[13]。药物治疗不能消除引起疼痛的病灶,药物本身可能有肝肾损伤等副作用。手术可以有效切除病灶,手术治疗疼痛有效,但术后疼痛复发率高,子宫双侧附件切除术可显著减少疼痛的复发,手术困难性大,并发症发生的机会多。

随机对照试验的研究极少,但是多项荟萃分析(Meta分析)及系统性评价(systemic review)已经说明,再次手术缓解疼痛的效果与初次手术相当,根治性手术与保守性治疗相比,可将术后疼痛的复发率降低7倍以上,根治性手术后激素替代治疗并不显著增加疼痛复发的风险。

3. 不孕的治疗:关于单纯药物治疗不孕的证据不足,复发后单纯药物治疗不能增加妊娠率,关于GnRH-a预处理可以改善内异症复发后辅助生殖技术治疗的结局仍有争议。再次手术治疗后的妊娠率仅为初治的1/2,而且手术治疗可能降低卵巢储备功能,手术的风险性大。因而对于有生育要求的患者,手术不是首选,除非同时合并有其他手术因素,否则应通过辅助生殖技术治疗,可以增加妊娠的概率。

五、内异症复发的预防

延缓或减少初次治疗后的复发,是内异症管理中亟待解决的问题。目前,对于复发的原因主要考虑有以下:(1)初治的彻底性,主要是指初次手术时病灶未能完全切净;(2)诱因复现,在停药后或术后的雌激素刺激下,原有的残留病灶“复燃”;(3)“源头”尚在(指在位内膜),病因未除,保守性治疗后的新生病灶。故减少复发,重在初始治疗,即手术的彻底性,尽可能减少和消除病灶;也重在药物的持续巩固治疗。

对于初始治疗,手术方案的选择与复发率相关。卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术的复发率低于囊肿壁双极电凝烧灼[14]。但意大利的1项前瞻性、多中心、随机双盲临床试验显示,腹腔镜囊肿剥离术与囊肿部分切除+双极电灼术的复发率相当(分别为5.9%、2.0%,P=0.62),但在6个月随访时后者的卵巢体积明显缩小(P=0.04)[15]。对于DIE,切缘阳性、年龄<31岁、体质指数≥23 kg/m2是肠型内异症复发的独立危险因素[16]。阴道直肠隔保留神经手术并不增加复发的风险[17]。Meta分析显示,肠管切除的复发率远低于局部病灶切除(分别为5.8%、17.6%);但两组的妊娠率及疼痛缓解率无显著差异,且局部病灶切除的并发症少[18]。总而言之,药物治疗的复发率大于手术治疗,病灶残留者的复发率大于病灶切净者,重度病变的复发率大于轻度病变,术后观察者的复发率大于术后用药者。

药物治疗主要是降低或对抗体内雌激素的作用。术后服用复方口服避孕药(COC)可预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发,规律长期服用可加强该保护作用。具体的服用时间,研究表明,术后单纯服用COC 6个月两组间复发率无显著差异,术后服用24个月用药组的复发率明显降低[19];术后应用COC 36个月内异症复发的绝对风险降低47%,相对风险降低80%[20]。术后予以6个月地诺孕素预防疼痛复发可以起到与GnRH-a+反向添加相同的效果[21-22]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)与GnRH-a+COC相比均可降低术后复发率[23],且具有更好的依从性、安全性和经济性;然而也有随机对照研究显示,LNG-IUS不能有效预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发[24]。但在预防疼痛复发方面,LNG-IUS具有较好的保护作用(HR=0.32,95%CI 为0.12~0.83, P=0.019)。

Meta分析显示,应用GnRH-a 6个月可以降低内异症的复发率,而应用3个月效果不明显[25]。关于DIE复发的高危因素和预防缺少大规模的临床试验和相应的系统研究[26]。生殖系统以外内异症复发的预防,复发部位众多,可出现于体内任一器官,研究数据有限,经验性治疗认为,长期持续的激素治疗同样重要。从卫生经济学的角度考虑也更支持COC和(或)LNG-IUS 的治疗[27]。欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)指南[28]也指出,对于内异症术后无生育要求的患者建议使用LNG-IUS或联合COC至少18~24个月,作为内异症相关痛经的二级预防,直至有生育要求。美国生殖医学学会(2014年)更是指出,内异症应该被看作是1种慢性疾病,尽量使用药物治疗进行终身管理,避免反复手术,内异症术后使用药物治疗比单独进行手术治疗缓解症状的时间更长。

此外,中国传统医学对预防内异症复发也有效果。内异症手术患者随机给予针灸+加味没竭片或孕三烯酮,随访18个月复发率分别为2.0%、18.8%[29]。可见,中医药可有效预防内异症手术后的复发,改善患者的月经情况,提高患者的生存质量。予模型小鼠非激素类药物氯硝柳胺可以缩小异位移植内膜的体积,减少细胞增殖和炎症信号通路的活化而不影响激素受体水平,氯硝柳胺提供了1种抑制炎症信号通路且不影响生殖功能的新药选择[30]。

综上,内异症是1种慢性、复发性疾病,初次治疗后的复发是不容忽视的问题。复发性内异症的诊断相对容易而治疗却更为困难。腹腔镜手术是重要的治疗手段,长期药物治疗可有效降低术后复发率,药物治疗的理念应由短期强效药物向长期副作用小、患者依从性高的药物转变。首次手术的彻底性、术后药物治疗和长期管理是减少复发的关键。尽管如此,再次手术或根治性手术可能在所难免。

另外,治疗选择应个体化,年轻患者应更多注重生育功能的保护,围绝经期和绝经后的患者要警惕恶变。



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