妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症的诊断与治疗

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血液在深静脉内非正常凝结引起静脉回流障碍性疾病为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,深静脉血栓形成),而血栓脱落可引起肺动脉栓塞(pulmonary embolis,肺动脉栓塞),两者是同一种疾病在不同阶段的表现形式,统称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,静脉血栓栓塞症)。研究证实,孕妇发生静脉血栓栓塞症的风险明显增加,为非妊娠妇女的5倍,静脉血栓栓塞症是导致孕产妇死亡的重要原因之一。目前,已针对非妊娠人群建立了标准的静脉血栓栓塞症诊断及治疗流程;而对于妊娠人群,由于其特殊的高凝状态、妊娠期放射线暴露对胎儿的影响等诸多问题,使实验室及影像学的诊断方法在一定程度上受到限制,目前尚未形成被广泛公认的诊疗标准。因此,本文对妊娠相关静脉血栓栓塞症的诊断及治疗进行梳理,为临床诊治提供参考。

妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症的诊断与治疗

一、静脉血栓栓塞症的发病现状

妊娠期及产褥期妇女由于其特殊的生理性改变,存在高凝状态,加之静脉瘀滞、血管内皮损伤等因素,发生静脉血栓栓塞症的风险明显增加,约为同年龄非妊娠妇女的4~6倍;欧美发达国家的流行病学研究报道,静脉血栓栓塞症的发生率为0.05%~0.22%,其中美国为0.139%,英国为1∶500。虽然静脉血栓栓塞症的发生率维持较低水平,但却会造成孕产妇的严重不良结局甚至死亡。妊娠相关静脉血栓栓塞症导致的孕产妇死亡曾经占英国孕产妇死亡的31.1%,通过对妊娠相关静脉血栓栓塞症进行评估、筛查及广泛的预防用药等系统管理,由静脉血栓栓塞症导致的孕产妇死亡明显改善,从2003年至2005年的41例降至2006年至2008年的18例。亚洲静脉血栓论坛工作组研究提出,亚洲人群获得性静脉血栓栓塞症 发生的情况与西方国家基本相同。中国香港1998年至2000年的研究报道,孕妇静脉血栓栓塞症的发生率为0.188%,与发达国家相同。静脉血栓栓塞症可以发生在妊娠的不同时期,产后发生静脉血栓栓塞症的相对风险明显增加,为产前的20倍,剖宫产术的产妇产后发生静脉血栓栓塞症的风险,为自然分娩者的10倍。接近80% 的妊娠相关静脉血栓栓塞症 为孤立的深静脉血栓形成,20% 为肺动脉栓塞 或两者共存。部分深静脉血栓形成为隐匿性,并无临床症状,同时妊娠期非病理性下肢浮肿也使深静脉血栓形成被忽视及掩盖。深静脉血栓形成如得不到及时的诊断及治疗,其中15%~24%会发展为肺动脉栓塞;而妊娠期15%的肺动脉栓塞是致命性的,在致命性的肺动脉栓塞中,66%的孕产妇在栓塞发生的30 min内死亡,因此,妇产科医师应提高对静脉血栓栓塞症诊治的认知。

二、静脉血栓栓塞症的发病机制及风险因素

孕妇的凝血因子及血浆纤维蛋白原含量增加,血液处于高凝状态,出现抗凝血酶Ⅲ、蛋白S水平降低,纤溶酶原激活剂减少等一系列生理性改变,以预防和减少产时出血,但同时也增加了血栓栓塞性疾病的风险。妊娠期大量孕激素的作用、循环血量增加,静脉回流障碍等因素均可导致血流瘀滞。如合并血管内皮损伤,则构成了静脉血栓形成的基础。

妊娠相关静脉血栓栓塞症的危险因素可分为基础因素及产科危险因素。基础因素包括既往静脉血栓栓塞症病史和抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、凝血因子V基因Leiden突变(即基因第10外显子的单核苷酸突变)、凝血酶原基因G20210A突变等家族遗传性因素,高龄,肥胖,制动,静脉注射毒品,合并抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮等慢性疾病。产科因素则包括多胎、卵巢过度刺激、剖宫产、子痫前期、产后出血、早产、辅助生殖技术受孕等。妊娠剧吐、脱水、感染及长距离旅行也为静脉血栓栓塞症的暂时性风险因素。随着我国“二孩政策”的调整,高龄、辅助生殖技术受孕、多胎、肥胖、产科并发症、行剖宫产术者增多,发生静脉血栓栓塞症的风险因素明显增加,但妊娠相关的静脉血栓栓塞症并未得到足够重视。目前,我国人群的发病情况尚不得而知,特别是静脉血栓栓塞症的相关风险因素是否同于西方国家尚不明确,缺乏我国妊娠及产褥期静脉血栓栓塞症的相关研究数据,也未有相应的诊疗指南。

妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症的诊断与治疗

三、静脉血栓栓塞症的临床表现及诊断

(一)临床表现

深静脉血栓形成根据血栓形成的部位、栓子大小、阻塞情况不同而有不同的症状。大多数(约80%)的静脉血栓形成于下肢深静脉和盆腔深静脉,以左下肢最为常见,与增大的子宫及右髂总动脉压迫左髂总静脉导致左下肢血流瘀滞有关。常见症状有患侧肢体疼痛、肿胀感、水肿,轻者可仅感局部沉重等,可伴患肢周径较健侧增粗>2 cm。部分正常孕妇妊娠晚期出现非病理性的下肢水肿及不对称水肿,使医师对静脉血栓形成的警惕性降低,易造成漏诊。孤立的髂静脉血栓可出现臀部、腹股沟、侧腹部或腹部疼痛等不典型的表现。妊娠相关肺动脉栓塞的临床表现多样,最为多见的为呼吸困难(约87%)、胸痛(约61%),其他非特异性表现如心动过速、呼吸急促、低氧血症、咳嗽咳血、晕厥及无法解释的低血压等,甚至有无明显征兆迅速出现呼吸心跳骤停而死亡。当肺循环阻塞超过1/2时,可出现低血压、晕厥、心力衰竭等症状,同时病死率升高。孕妇肺动脉栓塞 的症状同于非妊娠妇女,但孕妇增大的子宫使膈肌上抬压迫胸腔,出现气短、心动过速、下肢浮肿等表现,往往掩盖了静脉血栓栓塞症的症状,使诊断延迟,只有<10%的孕妇是由于症状提示,而进一步证实为深静脉血栓形成或肺动脉栓塞的。

(二)诊断

临床出现可疑静脉血栓栓塞症的症状时,应首先进行全面的查体,对于怀疑肺动脉栓塞者,应在影像学检查之前完善动脉血气分析及心电图检测。急性肺动脉栓塞孕妇中,41%者会出现心电图异常,包括T波倒置、右束支传导阻滞等,但无特异性;血气分析则提示低氧血症或血氧下降。目前,尚无基于高质量的前瞻性随机对照研究数据制定的孕妇静脉血栓栓塞症诊断标准,明确诊断仍依赖于影像学检查手段。

1. 可疑深静脉血栓形成的诊断:

(1)加压超声检查:传统的静脉造影诊断方法已广泛被超声检查取代,下肢血管加压超声(complete compression ultrasound)是目前确诊或排除深静脉血栓形成的最常用方法,操作方便、灵敏、准确性高、无创、无放射线接触,故为妊娠期深静脉血栓形成诊断的首选方法。该方法的敏感度和阴性预测值分别为90.9%(95%CI 为69.4~98.4)和98.9%(95%CI 为95.5~99.8)。对于具有深静脉血栓形成临床症状,超声检测阴性的孕产妇,应后续数次超声随访监测(例如在第3天和第7天),或进一步行血管造影等影像学检查。

(2)磁共振静脉造影:磁共振静脉造影(magnetic resonance venography)无放射线暴露,并因其高敏感度及特异度而用于髂静脉血栓的诊断。但有研究显示,血管造影剂钆可通过胎盘屏障,在接受此检测孕妇的羊水中可检测到钆,并可被胎儿吞咽再吸收。动物试验中提高了造影剂的剂量并重复使用,发现其对动物胚胎具有致畸作用。虽然尚未见应用于人类的有害报道,但由于钆在胎儿体内的半衰期尚不能明确,目前没有足够证据证明钆在胎儿器官形成期使用的安全性,因此对孕妇应权衡母儿益处及风险而慎重选用。

2. 可疑肺动脉栓塞的诊断:

(1)超声心动图和下肢血管加压超声检测:多普勒超声心动图是无放射线暴露、简单易行且对胎儿无任何损伤的重要检测工具,是评价孕产妇心脏功能首选的检测手段,对可疑肺动脉栓塞的孕产妇应急诊行超声心动图检测,并随后行下肢血管加压超声检测。如果超声心动图提示急性右心功能衰竭,出现严重的三尖瓣反流、右室扩张、室壁运动减弱等则可证实肺动脉栓塞存在。虽然并没有直接证据建议对于可疑妊娠期肺动脉栓塞的孕妇行下肢血管超声检查,但深静脉血栓形成与肺动脉栓塞的本质是相同的,下肢血管超声一旦诊断深静脉血栓形成,即使没有影像学结果证实肺动脉栓塞,也应对孕妇进行相应的抗凝治疗。如果血管加压超声诊断阴性或不能明确,则需经一步行其他检查。

(2)螺旋CT肺动脉造影(computered tomographic pulmonary angiography,CTPA)及核素肺通气和(或)灌注扫描显影技术:CTPA是非妊娠人群针对肺动脉栓塞首选的影像学检查方法,被认为是诊断的“金标准”。核素肺通气和(或)灌注扫描显影技术,因其诊断的特异度和敏感度相对低于CTPA,目前临床仅用于妊娠、造影剂过敏或肾功能衰竭的患者,可作为CTPA的替代检查。此两种检查手段在妊娠期使用时,均要考虑到母亲及胎儿放射线暴露的风险,即致癌风险与致畸风险,其中致癌风险包括母亲乳腺癌的风险及宫内暴露造成的15岁之前儿童期罹患癌症的风险。目前CTPA与核素肺通气和(或)灌注扫描显影技术的放射剂量分别为0.1、0.5 mGy,明显低于致胎儿畸形、死亡及生长发育受限的危险阈值,但会轻微增加15岁之前儿童期罹患癌症的风险。CTPA的优势在于更加便于完成,对胎儿的放射性影响相对低,同时可发现肺炎、肺水肿甚至罕见的主动脉夹层。但欧洲心脏病学会及加拿大妇产科医师协会提出,核素肺通气和(或)灌注扫描显影技术对妇女乳腺的辐射剂量低,而可能更优于CTPA。对怀疑肺动脉栓塞的孕产妇,不同于非妊娠人群,在CTPA或肺通气和(或)灌注扫描显影技术之前应先行胸部X线检查初筛,虽然肺动脉栓塞孕产妇很少能通过胸部X线检查发现异常,但可首先除外肺炎、气胸等疾病,且在妊娠的任何阶段胸部X线检查对胎儿的影响是可以忽略的。如果胸部X线检查未发现异常,则可进一步行其他影像学检查。

(3)MRI:MRI为非电离辐射,孕妇无明确检查禁忌。使用MRI可以诊断中央型和肺段动脉栓子,然而对于更小的亚段栓子却不适用。磁共振动脉造影(magnetic resonance pulmonary angiography,MRPA)的造影剂为钆剂,尚不能明确妊娠期检查对母儿的安全性,故目前尚无研究数据建议应用MRPA对于孕妇进行肺动脉栓塞诊断。

3. 实验室检测:

D-二聚体为纤维蛋白降解产物,在急性静脉血栓栓塞症患者中其水平明显增高。因D-二聚体水平为一敏感但不特异的指标,对于非孕妇女具有阴性结果排除静脉血栓栓塞症诊断的价值,同时对静脉血栓栓塞症治疗效果及预后评估有非常重要的意义。然而也有研究提出,D-二聚体结果阴性也不能排除静脉血栓栓塞症,临床上常可见急性深静脉血栓形成患者的D-二聚体水平正常,故目前尚存争议。由于正常孕妇血液处于高凝状态,血浆D-二聚体水平随孕周而增加。而多胎、合并子痫前期、胎盘早剥、早产等妊娠并发症的孕妇,D-二聚体水平的增高更明显。在妊娠期应用低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)进行预防及治疗的孕妇中,D-二聚体水平也有所升高,因此对于孕妇,尚无法以非妊娠人群的D-二聚体正常截断值作为排除静脉血栓栓塞症诊断的标准。

四、静脉血栓栓塞症的治疗及预防

药物治疗:

1LMWH是妊娠相关静脉血栓栓塞症治疗及预防首选药物。临床可疑静脉血栓栓塞症,如无明显的药物禁忌,应即刻给予LMWH初始治疗,直到客观检测项目除外诊断。相比普通肝素(unfractionated heparin, UFH),LMWH发生出血等并发症的风险很低,同时不通过胎盘,发生肝素诱导的血小板减少(HIT)的风险低(0.04%),为安全有效的妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症的治疗及预防用药。应根据妊娠早期体质量计算每日用量,既往研究推荐每日两次给药的方式,认为两次给药的治疗方式血浆药物浓度峰值水平相对较低,可避免分娩时高浓度的抗Xa因子水平,可能优于每日1次给药。但最新的前瞻性多中心研究提出了每日1次给药的安全性及有效性,同时有研究表明,依诺肝素在孕妇中的半衰期延长,因此更建议每日1次的给药方式。妊娠期使用LMWH抗凝,不推荐在妊娠期使用常规的抗Xa因子水平检测来监测LMWH治疗,除非孕妇的体质量过低(<50>100 kg)、肾功能不全,则需要监测抗Xa因子水平来调整肝素用量。同时也无需常规检测血小板计数,除非在术后给予UFH治疗的孕产妇,需要每2~3天监测血小板计数直到停药。

对于威胁生命的肺动脉栓塞的治疗:

2对于突发休克和衰竭的肺动脉栓塞的孕产妇,应立即启动有经验丰富的临床医师组成的多学科团队参与抢救,根据孕产妇情况进行个体化评估及治疗,包括静脉输注肝素及溶栓治疗。应紧急行超声心动图及CTPA的检查,一旦证实大面积肺动脉栓塞或在未经证实已出现循环衰竭,则立即考虑溶栓治疗;一旦出现呼吸心跳骤停,则遵循孕产妇心肺复苏原则进行复苏救治。静脉输注肝素应作为最初的首选治疗,给予80 U/kg负荷量,之后以18 U·kg-1·h-1维持。负荷量应用后4~6 h进行活化部分凝血活酶时间(APTT)监测,使其维持在正常值的1.5~2.5倍,根据APTT的数值,调整肝素输注速率。对于血流动力学不稳定、威胁生命的肺动脉栓塞,应当考虑给予溶栓治疗,因为单纯的抗凝治疗并不能改善血栓对循环的梗阻作用。研究表明溶栓治疗较单纯应用肝素,能更有效地改善血流动力学,死亡率从19.0%降低至9.4%,同时可明显减少肺动脉栓塞的再发生率。但溶栓治疗对母儿的风险还未得到充分的证实,包括出血、流产、早产、胎盘早剥、胎死宫内等,尚无确切依据表明溶栓药物对于胎儿有致畸作用。因此,对于妊娠期严重血流动力学障碍的肺动脉栓塞孕妇,为挽救生命,建议使用溶栓治疗。


维持治疗:

1妊娠期间LMWH应持续治疗直至至少产后6周,并保证总的治疗周期达到3个月。由于维生素K对抗的药物,如苯丙香豆醇或华法令,可透过胎盘,妊娠期应用对胎儿有潜在致畸性及胎儿出血等风险,故不建议妊娠期应用。华法林在乳汁中的含量极少,对母乳喂养的婴儿不会产生抗凝作用,故在分娩后使用华法林是安全的。关于新型口服抗凝药物(如直接凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂),在整形科或外科应用具有一定优势,但应用于孕妇尚缺乏相应经验,仅有因疏忽造成新型口服抗凝药物孕期暴露的报道,需要进一步评价其对胎儿的安全性及风险,目前不推荐在产科领域使用。


其他治疗:

4对于深静脉血栓形成的最初治疗,应抬高患肢并应用梯度压力袜以减轻水肿,并应穿着梯度压力袜活动。传统的治疗方法推荐卧床、制动,以防不稳定栓子脱落导致肺动脉栓塞,然而随机对照研究显示,在腿部加压的情况下早期下床活动,不增加肺动脉栓塞及血栓波及风险,与制动患者比较,腿部疼痛、肿胀能够更快得到改善。推荐使用达膝下长度的弹力袜,可以保证踝部超过23~32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的压力,并保证穿着贴合舒适。对于非孕妇女的研究表明,如果加压疗法持续2年,血栓形成后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS)的发生率可下降1/2。

妊娠相关静脉血栓栓塞症不常规推荐使用下腔静脉滤网,除非经过充分抗凝后仍反复发生肺动脉栓塞,或分娩前后存在严重的抗凝治疗禁忌证时。有研究报道了少数妊娠期放置下腔静脉滤网病例的安全性和有效性,但远期安全性尚不能确定,主要的并发症包括移位、增加肢体远端深静脉血栓形成的风险及感染。

分娩期的抗凝治疗:

5对于足月孕妇的抗凝治疗具有一定挑战性,需要产科医师、麻醉科医师、儿科医师及血管科医师的共同协作。孕妇在足月时出现的静脉血栓栓塞症,应考虑使用静脉肝素治疗为宜,因为其可以更好地被调控。一旦临产,则立即停止使用任何肝素。而对于使用LMWH抗凝治疗者应在计划性引产或剖宫产前24 h停用LMWH。对于局部麻醉及镇痛,也应在停用LMWH 24 h后。在自然分娩后6~12 h或剖宫产术后12~24 h恢复用药。硬膜外麻醉也需在硬膜外管拔除后12 h恢复LMWH的治疗。抗凝治疗的孕妇的分娩方式选择遵循产科原则,但剖宫产术会导致相对多的失血,从而增加静脉血栓栓塞症风险。同时,抗凝治疗会增加伤口并发症发生的风险,故自然分娩更为适合。对于孕37周后急性发作的近端深静脉血栓形成或肺动脉栓塞,发生伴随症状的肺动脉栓塞的风险明显增加。对于此类病例,应积极计划性引产或行剖宫产术,使由于没有经过足够时间抗凝治疗而发生不良事件的风险降到最低。对于用LMWH治疗的孕妇,建议至少在引产前36 h更换为UFH,由于UFH的半衰期更短,因此可以在计划分娩前4~6 h停药。血栓与止血学会女性健康工作组2016年发布的“妊娠相关静脉血栓栓塞症的治疗建议共识”中提出了妊娠期抗凝治疗的建议,对于发生于妊娠期、分娩期及产褥期静脉血栓栓塞症的初始治疗、维持治疗、分娩期管理及产褥期继续治疗进行了清晰阐述。

预防:

6静脉血栓栓塞症是孕产妇死亡的重要原因之一,但其又是可预防的疾病之一。发达国家在大量循证医学基础上,制定了针对孕产妇静脉血栓栓塞症的筛查、评估及预防管理指南,对于育龄期妇女进行孕前、妊娠期及产后的静脉血栓栓塞症风险评估,对于高风险人群在妊娠期及产褥期进行LMWH预防性治疗,取得了较好效果。我国相应的研究起步较晚,尚缺乏多中心、横断面临床研究的数据基础。由于东、西方人种的差异,不同国家医学技术及经济水平差异,我国孕妇静脉血栓栓塞症的风险因素是否同于发达国家尚不明确,是否应按照西方人群标准对于高危人群给予LMWH的预防性治疗尚需进一步研究。

妊娠及产褥期静脉血栓栓塞症的发生率低,临床症状不典型,发病隐匿,尚未引起妇产科医师足够重视。然而,静脉血栓栓塞症是孕产妇死亡的重要原因之一,是产科质量及安全的重大潜在风险。因此,临床医师应高度关注妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症的早期识别、早期诊断及规范化治疗,对于可疑病例及时进行适宜的影像学检查明确诊断。诊断后应积极规范治疗,即使在分娩期,掌握适应证、评估出血风险、规范用药也是安全可靠的,可减少静脉血栓栓塞症严重并发症的发生,改善母儿结局。同时,对于妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症的重点在于预防,应建立静脉血栓栓塞症的风险评估意识,开展静脉血栓栓塞症的风险评估研究,制定适合我国人群的风险评估量表,为进一步进行预防性干预治疗提供依据。

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