中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)

儿科 02-09 阅读:695 评论:0
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是儿童期最常见的软组织肿瘤,占儿童肿瘤的6.5%左右。原发部位以头颈部多发,其次为躯干、四肢及泌尿生殖系统。RMS对化疗、放疗敏感,但单一治疗效果差,需要肿瘤内科、外科、放疗等多学科联合的综合治疗。美国儿童横纹肌肉瘤协作组(Intergroup RMS Study Group,IRSG)和欧洲儿童软组织肉瘤研究组(European Pediatric soft tissue sarcomas study group,EpSSG)等较大儿童肿瘤研究组经过20余年的临床研究,并根据年龄、肿瘤大小、病理、临床分期,将RMS分为低、中和高危3组,进行分层和综合治疗,以不断优化化疗方案,进一步改善预后,使得RMS疗效逐年提高。2013年9月,经中国小儿肿瘤专业委员会(Chinese Children Cancer Group, CCCG)批准,建立了中国儿童及青少年RMS协作组。协作组首先回顾性分析国内5家较大儿童医院系统治疗并随访的RMS患儿诊治效果,临床研究显示:患儿总体生存率偏差,原因可能与诊断时发生远处转移患儿多、治疗方法单一以及管理不规范有关。因此,根据以上研究结果,结合IRSG和EpSSG研究成果制定了本诊疗建议。各地可结合当地实际,在可行的情况下予以参照。


一、适应证

1.病理诊断明确。

2.未经治疗的、年龄<18岁的所有患儿。

3.无严重脏器功能不全。

4.符合儿童肿瘤诊治的伦理要求并签署知情同意书。

    

二、治疗前检查和诊断要求

1.病理组织检查:

形态学、免疫组织化学和分子生物学检查。

2.影像学检查:

原发瘤灶B超、增强磁共振成像(MRI)或CT、胸部CT、头颅MRI、骨扫描,有条件可考虑全身正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查。

3.血生化检查:

电解质、肝肾功能和乳酸脱氢酶等。

4.脏器功能检查:

血、尿、便常规,心电图,超声心动图,听力检测(应用铂类化疗前)。

5.其他检查:

骨髓常规,若肿瘤原发或转移至眼眶、中耳、鼻腔、鼻窦、鼻咽、颞下窝、翼腭、咽旁区等脑脊膜旁区域,应作脑脊液检查。

三、病理分型

世界卫生组织(WHO)将RMS组织学类型分为以下三种亚型:

1.胚胎型(ERMS):

包括葡萄簇状细胞型和梭形细胞型。细胞遗传学及分子生物学研究提示,部分胚胎型存在11号染色体杂合缺失。

2.腺泡型(ARMS):

部分ARMS中存在染色体易位t(2;13)(q35;q14)或t(1;13)(q36;q14)。这两种易位分别形成了相应的融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR。其中,PAX3-FKHR融合蛋白与预后不良相关。

3.多形型或间变型(pleomorphic or anaplastic RMS):

儿童罕见,间变型预后不佳。

四、临床分期

国际儿科肿瘤研究协会根据治疗前影像学制定的临床分期系统(表1)以及美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)的术后-病理临床分组系统(表2),两种分期方法相结合。

中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)


中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)


五、危险度分组

根据病理亚型、术后病理分期和TNM分期,将危险度分为低危组、中危组、高危组和中枢侵犯组(表3),以便分层治疗。


中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)


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六、治疗

1.手术:

最好能做完整的肿瘤切除或仅有镜下残留。如果不能完全切除或者病变累及眼眶、阴道、膀胱或胆道,为了保存器官及其功能,可先用化疗或放疗,使肿瘤缩小,再进行手术。如第一次手术仅做肿瘤部分切除,可经化疗和(或)放疗3~6个月(4~8个疗程)后再手术。为了达到完整切除肿瘤的原发病灶,可以进行二次手术,切除原遗留下的阳性边缘或原仅做活检部位。


2.放疗:

RMS胚胎型IRS-Ⅰ期不做放疗,Ⅱ~Ⅳ期则需放疗。腺泡型易有局部复发,故Ⅰ期也做放疗。低危组除了TNM 1期或原发瘤灶位于子宫和宫颈,已经完全切除且局部淋巴结阴性的患儿可不做放疗。常规分割放疗与超分割放疗无区别。为避免如50.4 Gy或更大量,故拟用分次、较长期小剂量治疗,以减少早期及晚期放射线损伤。RMS原发和转移瘤灶的放疗剂量见表4。放疗时间:非颌面部或颅脑区域的患儿,手术已经完全切除瘤灶者,可于术后1周内放疗;伴颅底侵犯的患儿,有明显压迫症状,需要紧急放疗者,可于化疗前先放疗。其他患儿包括颌面部和泌尿生殖系统患儿,若肿瘤较大无法手术,建议放疗时间在原发瘤灶化疗第13周,转移瘤灶可延迟到化疗第25周。如果原发瘤灶位于重要脏器不能手术切除者,可考虑试用内置粒子放疗。


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3.化疗:

总细则如下:(1)根据影像学及其他检查,估计肿瘤能基本完全切除者先手术;完全切除困难者仅活检,明确诊断后先化疗再手术。如选择手术,则在术后7 d内开始化疗。第1次化疗时注意病理会诊结果,如果为腺泡型建议做融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR,修正危险度分组。(2)放疗期间避免应用放线菌素D(ACTD)和阿霉素(ADR),化疗剂量减为半量。(3)各期均有必要化疗。根据危险度分组,采用不同强度的化疗(表5、表6、表7、表8)。长春新碱最大量2.0 mg,ACTD最大量2.5 mg。在完全缓解后4~6个疗程可考虑停药,总疗程数超过12个时考虑个体化调整方案。化疗12周瘤灶评估,若肿瘤增大或出现新病灶则出组。(4)剂量及化疗前要求:年龄<12月龄化疗剂量减半或体重≤12 kg按体重计算,剂量=体表面积剂量/30×体重(kg),每疗程间隔21 d。每疗程化疗前中性粒细胞(ANC)>0.75×109/L,血小板(PLT)>100×109/L。化疗结束24~48 h,开始注射粒细胞刺激因子(G-CSF)或粒单细胞刺激因子(GM-CSF)。骨髓恢复>28 d者下一疗程减量25%。(5)化疗药物毒副反应的判定标准:以NCI不良反应的分级标准(CTCAE version 4.0,2009)为依据。化疗前后均需注意检测心、肝、肾功能和听力。丙氨酸转氨酶(ALT)需<正常值2倍,总胆红素<正常值1.5倍。肾功能不全时按肌酐清除率(Ccr)降低比例相应减量。(6)常规口服复方新诺明[25 mg/(kg·d), 2次/d],每周服3 d,化疗开始直至化疗结束后3个月。


中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)

中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)

注:VAC:长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺;VI:长春新碱+伊立替康;MRI:磁共振成像;VAC方案剂量同低危组;VI方案剂量:长春新碱同前,伊立替康50 mg/m2,d1~5,长春新碱后静脉滴注90 min,单次最大量≤100 mg/d,伊立替康有严重粒细胞减少和腹泻等不良反应,有条件者在化疗前可做UGT1A1基因检测;全部化疗在42周后完成,在完全缓解后4~6个疗程可考虑停药,总疗程数最多为13个,超过12个时考虑个体化调整方案;化疗12周瘤灶评估处于肿瘤增大或出现新病灶则出组,可考虑干细胞移植;停药前评估局部B超、增强MRI、肺CT、头颅MRI;-为相应疗程无评估


中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议(CCCG-RMS-2016)


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七、疗效评估

1.治疗中评估时间:

(1)治疗中评估:诊断初、手术前和停治疗前全面的全身检查,包括肺CT、头颅MRI、原发瘤灶B超和局部增强CT或MRI。化疗每间隔2疗程评估内容为原发瘤灶及转移瘤灶大小:复查局部B超,选择性增强MRI。RMS易原位复发,如果复查中发现原位或病初转移灶复发,或者出现相应的症状、体征,则再考虑肺CT、头颅MRI等容易转移部位的检查。(2)治疗结束前评估:原发瘤灶B超、增强核磁或CT、胸部CT、头颅MRI,必要时行骨扫描。(3)复发是指肿瘤完全消失1个月后,再次出现局部或转移性肿瘤病灶。(4)治疗中首次评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病进展(PD)的患儿,间隔6~8周再评价以确认。治疗结束后针对总体的治疗效果再次评价和确认。


2.瘤灶评估标准:

CR:所有病灶完全消失大于4周,骨髓转移者细胞涂片检查阴性。PR:原发肿瘤缩小≥64%,转移瘤灶缩小≥30%,没有新的病灶。PD:原发肿瘤较初诊时增大≥40%,转移瘤灶≥20%,或出现新病灶。疾病稳定(SD):肿瘤体积介于PD和PR之间。


3.总体疗效评价标准:

CR:原发瘤灶和转移瘤灶均CR,无新发病灶。PR:原发瘤灶CR,转移瘤灶SD,无新发病灶。PR:原发瘤灶CR,转移瘤灶PR或SD,无新发病灶。PR:原发瘤灶PR,转移瘤CR或PR或SD,无新发病灶。SD:原发瘤灶SD,转移瘤CR或PR或SD,无新发病灶。PD:原发瘤灶、转移瘤灶任何处进展PD。

八、治疗结束后随访时间点

1.第1年间隔3个月体格检查、血常规、血生化、血压、胸X线片以及原发瘤灶的影像学检查。


2.第2~3年间隔4个月体格检查、血常规、血生化、血压、胸X线片以及原发瘤灶的影像学检查。


3.第4年间隔6个月体格检查、血常规、血生化、血压、胸X线片以及原发瘤灶的影像学检查。


4.第5~10年每年进行体格检查、血常规、生化和血压检查。


5.10年后尽可能每年复诊或电话随访患儿结婚生育、第二肿瘤状况等。


(马晓莉 汤静燕 执笔)

参加本建议讨论的专家(按单位的拼音排序)

北京大学第一医院(赵卫红);北京大学口腔医院(张建国);重庆医科大学附属儿童医院(王珊);华中科技大学同济医学院附属协和医院(金润铭);解放军总医院(唐锁勤);青岛大学附属医院(孙立荣);首都医科大学附属北京儿童医院(王天有、马晓莉、王焕民、何乐健、彭晓霞、张杰、段晓岷);首都医科大学附属北京同仁医院(黄东生、张伟令);首都医科大学附属北京世纪坛医院(孙黎明、房彤);上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(汤静燕、高怡瑾);上海交通大学医学院附属上海新华医院(吴晔明、袁晓军、李玉华、蒋马伟);苏州大学附属儿童医院(胡绍燕);天津医科大学附属肿瘤医院(赵强、闫杰);浙江大学医学院附属儿童医院(汤永民);中山大学附属肿瘤医院(孙晓非);中山大学孙逸仙纪念医院(方建培、黎阳)

    



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