儿童紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)解读

儿科 02-10 阅读:550 评论:2

2009年中华医学会儿科学分会儿科肾脏学组在紫癜性肾炎原有诊疗常规的基础上,参考国内外最新研究成果,按照循证医学的原则,制定了儿童紫癜性肾炎的诊治循证指南,对规范国内儿童紫癜性肾炎的临床诊治起了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表,本期刊登的”紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)”(以下简称2016指南)是在2009年指南的基础上,通过全面文献查询、分析和评价新的研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后修订的成果,旨在帮助临床医生为紫癜性肾炎患儿选择当前相对较好的诊治方法。现就该指南中的主要内容作一介绍。
儿童紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)解读

儿童紫癜性肾炎诊断方面

1.2012年中华医学会儿科学分会肾脏学组牵头对全国40家医院儿童紫癜性肾炎诊治现状进行调研心,其中人选调查共4 863例患儿,96.7%患儿于过敏性紫癜起病6个月内确诊肾损害,因此2016指南沿用2009年版指南定义,在过敏性紫癜6个月内,出现尿检异常,包括血尿和(或)蛋白尿,诊断为“紫癜性肾炎”。为避免对紫癜性肾炎发病机制误解,不建议使用“过敏性紫癜性肾炎”。
2.虽然定义为过敏性紫癜起病6个月内诊断为紫癜性肾炎,但极少部分患儿在过敏性紫癜急性病程6个月后,再次出现紫癜复发,同时首次出现血尿和(或)蛋白尿者,应争取进行肾活检,如为IgA系膜区沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎,仍可诊断为紫癜性肾炎。对这类肾损害发生时间相对较久的患儿在缺少病理资料时,临床诊断需慎重,以免对其他肾脏疾病的漏诊、误诊。
儿童紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)解读
3.蛋白尿方面,2016指南加入了尿蛋白/肌酐(mg/mg)作为蛋白尿诊断标准之一,该项目快捷简便,目前国内外均已广泛开展。此外,目前越来越多单位开展尿微量蛋白检测,尿微量白蛋白是早期肾。损害的敏感指标,但随机尿中微量白蛋白可能受尿液稀释等多种因素影响引发误差。近年来在糖尿病肾病早期诊断中,尿微量白蛋白/肌酐和尿蛋白排泄率逐渐成为重要指标。紫癜性肾炎中,尚缺乏相关研究,这有待临床开展尿微量白蛋白/肌酐与蛋白尿相关性研究,以逐渐完善蛋白尿诊断标准。此外,少数实验研究发现,尿N.乙酰一B一氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿微球蛋白、尿单核细胞趋化蛋白(MCP一1)H1等作为肾脏早期损伤的指标对临床诊断亦有一定的价值,在实际工作中可结合实际工作予以参考。
4.紫癜性肾炎临床表现不一,病理分型多样,目前尚没有统一的肾活检指征。2012年中华医学会儿科学分会肾脏学组牵头对全国40家医院儿童紫癜性肾炎诊治现状进行调研,结果显示出不同医院之间肾活检的指征不同。部分医院镜下血尿即行肾活检明确病理类型,而部分医院对一些大量蛋白尿患儿也未行肾活检。大家对紫癜性肾炎的肾活检指征讨论建议,对于以蛋白尿为首发或主要表现的患儿,仍应早期行肾活检,以根据病理分级选择合适的治疗方案。暂未开展肾活检时,应转诊至有条件的医院进行肾活检明确病理诊断;转诊有困难时可依据临床表现选择相应治疗。
5.较2009年版紫癜性肾炎指南,2016指南更新建议:肾活检病理分级时加入肾小管病理分级。为了更准确地评估紫癜性肾炎肾损害程度、评估疗效及预后,建议今后的临床实践中可在现有病理分级基础上,参照Bohle等∞o学者建议的肾小管间质病理分级:①(+)级:轻度小管变形扩张;②(++)级:间质纤维化、小管萎缩<20%,散在炎性细胞浸润;③(+++)级:间质纤维化、小管萎缩占20%~50%,散在和(或)弥漫性炎性细胞浸润;④(++++)级:问质纤维化、小管萎缩>50%,散在和(或)弥漫性炎性细胞浸润。
儿童紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)解读

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儿童紫癜性肾炎治疗方面

近年在儿童紫癜性肾炎免疫抑制剂应用指征及选择方面仍缺乏较好证据,尽管依据病理分级进行治疗已为临床重视,但依据肾组织病理分级治疗的文献报道依然很少。2012年全国40家医院儿童紫癜性肾炎诊治现状调研结果显示,单纯血尿型患儿多未予特殊治疗,合并蛋白尿患儿多予激素及免疫抑制剂治疗;肾组织病理I级和Ⅱ级以单用激素或联合雷公藤多甙治疗为主,病理Ⅲ级以上多采用激素联合其他免疫抑制剂治疗。而在其他免疫抑制剂的选择方面,各家医院相差较大,环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯等均有使用。2016指南在2009指南治疗方案基础上,结合最新高质量文献,稍作调整。
1.2016本指南更新内容中同时加入了改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南中有关儿童紫癜性肾炎的治疗意见,以供参考。
2.对于不同临床分型和病理分级的紫癜性肾炎患儿,治疗方面仍缺乏循证医学证据的治疗方案,故仍基本沿用原指南的治疗方案。
3.免疫抑制剂:
(1)雷公藤多甙:既往有多篇关于雷公藤多甙治疗紫癜性肾炎的文献报道,2010年周添标等学者对雷公藤多甙和糖皮质激素治疗紫癜性肾炎进行Meta分析,结果显示,单用雷公藤多甙或联合糖皮质激素比单用糖皮质激素疗效佳。2013年wu等学者通过前瞻性对照研究发现,对于肾病水平蛋白尿患儿且病理为国际儿童肾脏病研究(ISKDC)分级I一Ⅲ的紫癜性肾炎患儿,短期内(<3个月)雷公藤多甙联合泼尼松治疗组较单用泼尼松组临床好转显著,但随访6个月以上两组间血尿蛋白尿、肾功能等多方面均无明显差异。雷公藤多甙在紫癜性肾炎中作用也一直为国内学者所关注。但在雷公藤多甙药品使用说明书更新中,明确注明该药在儿童禁用,因此本指南对雷公藤多甙不再推荐使用。
(2)环磷酰胺:环磷酰胺是目前国内儿童肾脏病中应用相对较多的免疫抑制剂之一,且多为静脉用药。国内二项关于环磷酰胺的Meta分析显示,激素联合环磷酰胺冲击治疗儿童紫癜性肾炎疗效确定旧引。近年来国外关于环磷酰胺治疗儿童紫癜性肾炎的报道越来越少,少数报道认为环磷酰胺无明显疗效,但样本量相对较小,多为环磷酰胺口服治疗。因此,尽管环磷酰胺用于治疗紫癜性肾炎多年,但确切疗效仍有待临床多中心、大样本的随机对照试验提供循证证据。
(3)钙调蛋白抑制剂:①环孢素A:目前钙调蛋白抑制剂治疗紫癜性肾炎报道较多的仍是环孢素A,文献仍以回顾性分析和病例报道为主。2011年Park等对29例临床表现为肾病综合征的紫癜性肾炎采用激素联合环孢素A治疗,所有患儿于环孢素A使用后均能逐渐撤减激素至停用,平均随访
3.7年(1.2~12.9年),其中23例临床持续缓解,仅6例表现为环孢素A依赖。Jauhola等将24例肾病水平蛋白尿或新月体肾炎患儿,部分随机分为2组,与甲泼尼龙冲击治疗相比,环孢素A疗效更佳。个案报道显示,对于难治性重症紫癜性肾炎患儿,或对多种免疫抑制剂耐药患儿,加用环孢素A可有效缓解蛋白尿。因此,2016指南建议对于重症紫癜性肾炎患儿可联用环孢素,期待临床随机对照试验以进一步提供循证医学证据。②他克莫司:在2012年中华医学会儿科学分会肾脏学组牵头对全国40家医院儿童紫癜性肾炎诊治现状进行调研中发现,部分单位应用他克莫司治疗中重度蛋白尿的紫癜性肾炎患儿,但目前少有文献报道,有待进一步研究。
(4)霉酚酸酯:重症紫癜性肾炎患儿可选免疫抑制剂之一,近年来可见回顾性分析和病例报道的文献。Nikibakhsh等报道3例重症紫癜性肾炎患儿(2例临床呈快速进展性肾炎,1例呈肾炎型肾病综合征),均对激素治疗无效,加用霉酚酸酯后能显著减少蛋白尿、保护肾功能。Du等报道了12例肾病蛋白尿水平的紫癜性肾炎患儿,因激素耐药并拒绝使用环磷酰胺,应用霉酚酸酯能有效缓解临床症状。因缺乏高级别循证医学证据,在本指南中霉酚酸酯列为可选方案之一,也期待开展临床随机对照试验以验证其疗效。
(5)硫唑嘌呤:近年国内临床应用逐渐减少,多为国外应用报道,部分紫癜性肾炎患儿,联用硫唑嘌呤可有效缓解临床蛋白尿,有待多中心、RCT研究。
(6)咪唑立宾、来氟米特:日本及国内近年有激素联合咪唑立宾或来氟米特的文献报道,均为小样本临床试验,确切疗效仍有待临床多中心、RCT研究验证。
4.ACEI/ARB治疗:2009年版指南中建议对于合并蛋白尿患儿加用ACEI/ARB药物治疗,2016指南仍推荐。2012年对全国40家医院儿童紫癜性肾炎诊治现状调研分析示,约半数患儿同时使用ACEI/ARB药物治疗,但药物选择多样。不同药物选择之间疗效是否存在差异也有待临床进一步观察。
5.抗凝治疗:目前国内外报道倾向于抗凝药物有助于重症紫癜性肾炎病情缓解,但用药指征及用药方式、临床凝血指标监测等方面仍缺乏循证证据。2012年全国40家医院儿童紫癜性肾炎诊治现状调研分析示,在抗凝药物选择方面各家医院差异很大,本指南建议可加用抗血小板聚集药口服双嘧达莫3~5 mg/(kg·d),对抗凝药物的应用及疗效仍有待观察。国外有重症紫癜性肾炎患儿应用尿激酶治疗的报道。
6.其他辅助治疗:较2009年版指南,本指南提及了血浆置换、扁桃体切除等辅助治疗方案。由于目前多为病例报道,缺乏循证证据支持,2016指南不做推广,但对于临床特殊病例可选择个体化治疗方案,并加以总结。

儿童紫癜性肾炎预防和随访

1.预防:糖皮质激素对过敏性紫癜患儿肾损害是否具有预防作用一直存有争议。早期系统综述显示,过敏性紫癜患儿早期接受糖皮质激素可减少肾损害发生。但随着大样本随机对照试验研究开展,越来越多证据显示糖皮质激素对于过敏性紫癜患儿肾损害无预防作用。2012年Jauhola等将171例过敏性紫癜患儿随机分为泼尼松治疗组和安慰剂治疗组,随访近8年,结果显示泼尼松并不能有效预防紫癜肾损害发生。2013年Dudley等完成了迄今为止最大样本量的随机对照双盲试验研究(双盲、安慰剂对照),共纳人新发过敏性紫癜患儿352例,随机分为泼尼松组(口服泼尼松2周)、安慰剂组,随访12个月,结果显示两组患儿肾损害发生率无明显差异。近年Meta分析和系统综述均提示,目前证据均不支持泼尼松对肾损害有预防作用。基于目前证据,2016指南不建议将泼尼松常规用于预防过敏性紫癜的肾损害。此外,对于抗凝剂和(或)抗血小板聚集药物对过敏性紫癜患儿肾损害的预防作用也存有争议。目前少数研究示双嘧达莫、阿司匹林等不能有效预防过敏性紫癜肾损害,但早期应用抗凝剂可减少或延缓肾损害发生、缓解肾脏受累症状。抗凝剂对于过敏性紫癜肾损害是否有预防作用仍有待临床进一步研究。
2.随访:较2009年版紫癜性肾炎指南,本指南建议对于部分紫癜性肾炎患儿应延长随访年限。Wakaki等学者随访研究[随访时间6.2(0.6~22.0)年]显示,在肾病水平性蛋白尿的紫癜性肾炎患儿中,约20%最终发展为慢性肾功能不全。尽管紫癜性肾炎有一定自限性,但2016指南仍建议对于紫癜性肾炎患儿应延长随访时间,尤其是对于起病年龄晚、临床表现为肾病水平蛋白尿或肾组织病理损伤严重的患儿应长期随访。

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