胎儿炎症反应综合征

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摘要

胎儿炎症反应综合征(FIRS)是一种胎儿系统性炎症状况,表现为促炎因子迅速增加并进入胎儿循环(包括白介素1和白介素6),同时出现细胞反应(如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和T细胞升高)和脐带炎。FIRS可损害多器官或导致胎儿、新生儿死亡。脑损伤以及随后发生的脑瘫和认知障碍是最具威胁的长期并发症。

胎儿炎症反应综合征 

定义

FIRS是一种表现为胎儿系统性炎症和不同胎儿器官局部炎症相关的复杂病理生理状况,可导致不良后果。FIRS通常是由感染引起的,如微生物侵入羊膜腔、羊膜或胎盘(绒毛膜羊膜炎和脐带炎),进一步侵入胎儿粘膜并诱发胎儿炎症。脐带炎和绒毛膜性血管炎是胎儿炎症反应的组织学表现。当存在脐带炎时,足月新生儿脑病的风险增加近12倍。FIRS的机制包括炎症激活和免疫功能失调。Toll样受体(TLRs)是模式识别受体家族,首先通过识别在传染原和受损细胞上表达的病原体相关分子(PAMPs)来识别受损或垂死细胞中的微生物或与损伤相关的分子。通过自身免疫系统进行自我防御,从而触发炎症。特别是在临床型绒毛膜羊膜炎中,TLR-2和TLR-4在羊膜细胞和蜕膜细胞中均高表达,这提供了先天免疫系统参与羊膜内感染的证据。TLR途径被激活后,通常会诱导出强烈而复杂的局部炎症反应,包括核因子κB(NF-kB)的激活,然后促炎因子迅速增加进入胎儿循环,包括IL -1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(TNFα),同时表现出细胞反应,如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和CD4 + T细胞增多。在FIRS的病理过程中,IL-1和IL-6(高于11pg /mL)是局部和全身炎症反应的最常见高表达因子。IL-1升高激发FIRS,并在不同的胎儿器官(包括胎儿脑、心脏、肺、皮肤、造血系统、肾脏、肾上腺和胸腺)中激活局部炎症,进而对这些器官造成长期损害。这种现象通常在胎膜完整或胎膜早破(PROM)的早产情况下出现。很少在非感染性过程包括免疫反应(如Rh同种免疫)出现伴IL-6升高的类FIRS。除了促炎因子的释放,T细胞调节也被证明是FIRS的重要特征,表现为调节性T细胞(Treg)向炎症表型转化。已经证实,产前暴露于炎症和绒毛膜羊膜炎后,早产儿外周血T细胞调节发生了改变,这可能导致不良妊娠结局。因此,治疗FIRS可能不仅需要靶向调节细胞因子,而且还需要处理T细胞的功能和数量。

 

FIRS的后果

胎儿为努力生存,通过激活自身免疫系统以对抗宫内的炎症环境。FIRS可导致不良新生儿结局,包括死亡和多器官损害。在所有器官中,大脑对炎症和氧化应激有着很高的敏感性。鉴于大脑在孕晚期、产后早期和最初几年中继续发育和成熟,因此在妊娠期和分娩时特别容易受到伤害。IL-1可以很轻松地穿过血脑屏障进入大脑,并通过多种途径引发炎症,包括激活小胶质细胞从潜在的保护性M2到促炎M1的表型转换,并分泌TNFα和单核细胞趋化蛋白(CCL2、MCP-1)。继发于FIRS之后出现的孤立深部灰质损伤、白质损伤、脑室周围白质软化(PVL)和脑室内出血(IVH),给未来长期脑瘫带来高风险。长期后遗症还包括学习障碍、视力和听力损伤。FIRS的并发症还包括胎儿心率紊乱,舒张期心室功能改变,心肌细胞数量减少和出生后动脉导管开放。与FIRS相关的早产儿呼吸系统典型损伤是呼吸窘迫综合征和后期支气管肺发育不良。在FIRS中,组织型绒毛膜羊膜炎的皮肤特征是胎儿皮炎,表现为皮肤嗜中性粒细胞,淋巴细胞和组织细胞浸润。肠道发育也可能会受损,肝脏出现炎症反应以及脂代谢紊乱,FIRS也会诱发类白血病反应(LR)。因此,FIRS会导致明确且长期的胎儿和新生儿不良结局。在出现这些不良结局之前,对FIRS进行诊断通常很困难,因此找到治疗FIRS或减轻其不良结局的干预方法至关重要。

 

探索FIRS的方法

目前已有一些实验使用不同的动物模型(大鼠、小鼠、绵羊和灵长类动物)和细胞模型(胎儿原始角质细胞,人胎儿单核细胞)来研究FIRS。使用大肠杆菌脂多糖(LPS)腹膜内注射或羊膜腔内注射用于妊娠大鼠和小鼠,诱发宫内感染。将来自下生殖道的B组链球菌(GBS)用于大鼠或对灵长类动物通过羊膜内注射。有些实验通过羊膜腔内注射细胞因子(如IL-1β)诱发宫内炎症,上述实验方法被证明足以诱发绒毛膜羊膜炎和早产。

 

FIRS治疗进展

已经有许多疗法用于治疗FIRS。由于感染是FIRS的最常见原因,因此抗生素是首选治疗方法。然而,在无法准确识别致病微生物情况下,抗生素可能并不总是有效,因此抗感染治疗未必就是最佳治疗方法。针对炎症和先天性免疫系统的治疗可能是干预FIRS的最有希望的策略。另外,为防止FIRS引起的损害或减轻胎儿和新生儿后遗症,抑制宫内和出生后炎症发展的治疗可能是有价值的。目前已经提出了几种具有抗炎特性的物质可以预防FIRS引起的不良后果。

  • IL-1的抑制

IL-受体拮抗剂(IL-1RA)是细胞因子IL-1α和IL-1β的抑制剂。动物实验显示产前IL-1RA治疗可以保护子代免受炎症诱导的脑部、肺部和肠道损害,并改善短期(出生时死亡率和组织炎症)和长期(代谢功能)结果。特异性抑制IL-1,提示在FIRS背景下具有潜在的治疗作用。但用于人体治疗尚有很长的路要走,需要进一步研究孕妇使用IL-1RA安全性、有效性以及最佳时间和剂量。同时实验也显示仅抑制IL-1,即使对绒毛膜羊膜炎/ LPS诱导的FIRS有效,也可能不足以减少与FIRS相关的所有不良后果。

  • 治疗性低温

治疗性低温已经在大量动物模型实验研究和足月窒息新生儿的临床研究中得以证实具有神经保护作用。研究表明,可以降低死亡率或严重残疾,并改善儿童期神经认知结局。低温诱导的神经保护作用机制包括代谢下降、自由基产生减少、凋亡抑制以及免疫应答下降。然而,当缺血缺氧合并感染/炎症(感染敏感的缺血缺氧性损伤)时,低温治疗的确切效果仍存在争论。治疗性低温通过减轻小胶质细胞神经炎症,减少促炎因子(如IL-10)和增加抗促炎因子对LPS诱导的内毒素血症的反应,因此具有抗炎作用。然而,在FIRS的情况下低温的确切作用可能取决于感染/发炎的最初原因。对于革兰氏阳性感染的大鼠模型中,低温更具神经保护作用。对于新生儿,与绒毛膜羊膜炎和脐带炎相关的胎盘过程可能会限制治疗性低温效果。此外,曾暴露于绒毛膜羊膜炎和围产期窒息的新生儿可能会出现更严重的早期酸中毒。因此,对于先前经历宫内感染和炎症的窒息新生儿,低温治疗的确切疗效仍有待探讨。

  • T细胞调节

T细胞调节已被建议作为一种治疗选择,以避免FIRS相关的进一步损害。在灵长类动物中,显示羊膜腔内注射IL-1后调节性T细胞(Treg)出现降低,通过IL-受体拮抗剂(IL-1RA)可以逆转这一过程。但是,仅阻断IL-1R信号通路并不能防止调节性T细胞(Treg)向炎症表型转化带来的损害。在这种情况下,宫内系统性IL-2治疗似乎优先调节灵长类动物中的T细胞并改善肺通气量。因此,控制T细胞的功能和数量可能是减少FIRS及其并发症的潜在有价值手段。

  • Exendin-4

Exendin-4(Ex4)已被提出作为预防FIRS和新生儿不良结局的替代方法。Ex4是胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂,该受体广泛分布在不同器官中,因此已被研究作为治疗各种炎性疾病的靶标。Ex4在小鼠和人类中均表现出有效的免疫调节作用,体内和体外研究显示可通过阻止促炎因子(如IL-1β,IL-6和TNFα)和趋化因子的释放,调节T细胞的产生以及其他细胞因子(如IFN-γ和IL-2)的分泌来实现免疫调节。小鼠实验证明,Ex4通过降低炎症因子浓度和促进免疫细胞的抗炎表型来降低FIRS的不良结局,从而改善存活率。此外,Ex4似乎在小鼠缺血缺氧性脑病模型中增强了低温疗法的疗效。但仍需对灵长类动物或人体进行研究以证实这种作用。

  • 硫酸镁

MgSO4已被证实具有抗炎作用。体外实验表明,MgSO4抑制人体细胞(如,经LPS处理的胎盘、蜕膜和羊膜细胞)细胞因子的产生。在LPS诱导的妊娠大鼠模型中,硫酸镁可抑制细菌侵入以及通过抑制NF-κB活化发挥保护作用。在LPS诱导的炎症小鼠模型中,MgSO4通过抑制炎症对神经胶质和神经元的作用表现出神经保护作用。硫酸镁还可以减少人绒膜羊膜中IL-1β,IL-6和TNFα的产生。此外,当用于子痫前期时,MgSO4降低了母体循环中IL-1β的浓度,并可能通过阻断非IL-1β介导的其他机制减轻了胎儿/新生儿大脑的不良结局。对于早产大鼠将MgSO4和倍他米松联合使用,除了预防脑瘫之外,还可以减少了注意力缺陷/多动症(ADHD)的发生。然而,这些益处似乎存在性别依赖,男性对该疗法有更好的反应。

  • 运动锻炼

据报道,运动锻炼是可能降低FIRS和围产期并发症严重程度的简单方法,锻炼具有抗炎作用。动物实验表明适度运动可能会减轻炎症,减少促炎因子的释放,并刺激抗炎因子释放。此外,针对肥胖孕妇的生活方式干预的临床研究表明,运动可以降低高敏C反应蛋白(hsCRP),后者是妊娠期炎症标志物。


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